Dr Alex Gimenez, El Paso chiropractor
Tikiuosi, kad jums patiko mūsų tinklaraščio įrašai apie įvairias sveikatos, mitybos ir žalos temas. Prašome nedvejodami skambinti mums ar sau, jei turite klausimų, kada atsiranda poreikis rūpintis globa. Skambinkite biure ar save. "Office 915-850-0900" - "Cell 915-540-8444". Dr J

Supratimas Nrf2 ir jo poveikis neurodegeneracinėms ligoms

Neurodegeneracinės ligos, tokios kaip Alzheimerio liga ir Parkinsono liga, veikia milijonus žmonių visame pasaulyje. Galimos įvairios gydymo galimybės gydant keletą neurodegeneracinių ligų simptomų, nors dažnai jų rezultatai yra riboti. Tyrimai parodė, kad oksidacinis stresas, kurį sukelia tiek vidiniai, tiek išoriniai veiksniai, gali būti neurodegeneracinių ligų vystymosi priežastis. The transkripcijos faktorius, Nrf2, buvo nuspręsta veikti kaip pagrindinis apsaugos nuo oksidacinio streso gynimo mechanizmas. Šio straipsnio tikslas yra parodyti " Nrf2 dėl neurodegeneracinių ligų.

Proteostoso moduliavimas transkripcijos faktoriaus NRF2

Neurodegeneracinės ligos yra susijusios su specifinių baltymų agregatų kaupimu, o tai rodo, kad susižalojusios smegenys ir proteostazės praradimas yra glaudžiai susiję. Proteostasas susijęs su visais procesais, kuriais ląstelės kontroliuoja proteomos gausumą ir sulankstymą, nes platus tinklas jungia signalizavimo būdų reguliavimą, genų ekspresiją ir baltymų degradacijos sistemos. Šioje apžvalgoje bandoma apibendrinti svarbiausias išvadas apie transkripcijos proteazės moduliacija, kurią daro transkripcijos faktorius NRF2 (branduolio faktorius (iš eritrode gautas 2) tipo 2). NRF2 klasikiniu požiūriu laikomas pagrindiniu antioksidantų ląstelių atsako reguliatoriumi, nors šiuo metu jis yra pagrindinis transdukcijos mechanizmo komponentas, skirtas išlaikyti proteostą. Kaip aptarsime, NRF2 gali būti suplanuotas kaip koncentratorius, kuris kaupia avarinius signalus, gaunamus dėl klaidingai suformuotų baltymų kaupimosi, kad būtų sukurtas koordinuotas ir pertraukiamas transkripcijos atsakas. Tai pasiekiama NRF2 funkcijomis, susijusiomis su genų, susijusių su endoplazminio retikulumo fiziologijos palaikymu, kontrole, proteasoma ir autofagija.

Raktiniai žodžiai: Neurodegeneracinės ligos, nesukeltas baltymų atsakas, proteazomas, ubiquitinas, autofagija, oksidacinis stresas

Santrumpos

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

Įvadas

Branduolinis faktorius (iš eritrode gautas 2) tipo 2 (NRF2) yra bazinis leucino užtrauktukas, kuris šiuo metu laikomas pagrindiniu kortikosterminės homeostazės reguliatoriumi. Jis kontroliuoja bazinę ir stresą sukeliančią 250 genų ekspresiją, kuri turi bendrą cis veikimo stipriklį, vadinamą antioksidanto atsako elementu (ARE) [1], [2], [3], [4], [5]. Šie genai dalyvauja I, II ir III detoksikacijos reakcijose, glutationo ir peroksiredoksino / tioredoksino metabolizme, NADPH gamyboje per pentozės fosfato kelią ir malto fermento, oksidacijos riebiųjų rūgščių, geležies metabolizmo ir proteostazės [6]. Atsižvelgiant į šias plačias citoprotective funkcijas, galima, kad vienintelis NRF2 farmakologinis poveikis galėtų sušvelninti pagrindinių lėtinių ligų, įskaitant oksidacinį, uždegiminį ir proteotoksinį poveikį, padarinius. NRF2 vaidmuo moduliuojant antioksidantinę gynybą ir uždegimo susilpnėjimą buvo nagrinėjamas daugelyje tyrimų (peržiūrėtų [7]). Čia mes sutelksime dėmesį į jo vaidmenį proteostoje, ty, homeostazinė baltymų sintezės, lankstymo, prekybos ir skilimo kontrolė. Pavyzdžiai bus pateikti neurodegeneracinių ligų kontekste.

Proteostoso praradimas įtakoja NRF2 aktyvumą neurodegeneraciniame Diseases

Bendras neurodegeneracinių ligų požymis yra netinkamas kai kurių baltymų agregavimas. Taigi netinkamai sulankstyti a-sintezino (β-SYN) baltymų agregatai randami Parkinsono ligos (PD), β-amiloido (A?) Plokštelėse ir hiperfosforilintuose TAU neurofibriliniuose raizginiuose sergant Alzheimerio liga (AD), Hunttin (Htt) Huntingtono liga (HD), superoksido dismutazė 1 (SOD1) ir TAR DNR surišantis baltymas 43 (TDP-43), esant amiotrofinei šoninei sklerozei (ALS), priono baltymas (PrP) spongiforminėse encefalopatijose ir kt. Baltymų agregatai gali turėti įtakos kelioms ląstelių kelius, o tai savo ruožtu gali paveikti NRF2 lygį ir aktyvumą.

Skirtingi reguliavimo griežtai kontroliuojami NRF2 veiksmai

Esant fiziologinėms sąlygoms, dėl greito apyvartos ląstelėse yra mažai NRF2 baltymų. Atsakant į skirtingus stimulus, NRF2 baltymas kaupiamas, patenka į branduolį ir padidėja ARE turinčių genų transkripcija. Todėl NRF2 baltymų kiekio valdymas yra pagrindinis dalykas, į kurį turėtų būti įtraukti teigiami ir neigiami įvesties signalai. Kaip toliau aptarsime, NRF2 aktyvuos įvairios sutapimo mechanizmai, kad orkestruotų greitą ir veiksmingą atsaką, tačiau, kita vertus, NRF2 gali būti slopinamas, tikriausiai antrojoje fazėje, kad būtų išjungtas jo atsakas.

Klasikiniu požiūriu NRF2 aktyvacija buvo laikoma ląstelių reakcijos į oksidantus ar elektrofilinius junginius pasekme. Šiuo požiūriu lemiamą vaidmenį vaidina ubikvitino E3 ligazės adapteris, panašus į su KCH susijusį baltymą 1 (KEAP1). Molekulinė informacija bus toliau nagrinėjama 4.1 skirsnyje. Trumpai tariant, KEAP1 veikia kaip redokso jutiklis dėl kritinių cisteino likučių, sukeliančių NRF2 ubikvitinaciją ir proteasomų degradaciją. Be šio klasikinio moduliavimo, NRF2 yra giliai reguliuojamas signalizacijos įvykių. Iš tiesų, įrodyta, kad skirtingos kinazės fosforilina ir reguliuoja NRF2. Pavyzdžiui, NRF2 gali fosforilinti mitogeno aktyvuotos baltymų kinazės (MAPK), nors jo indėlis į NRF2 aktyvumą lieka neaiškus [8], [9], [10], [11]. PKA kinazė, taip pat kai kurie PKC izozimai [12], CK2 [13] arba Fyn [14] fosforilina NRF2, modifikuodami jos stabilumą. Ankstesniame mūsų grupės darbe buvo pranešta, kad glikogeno sintazė kinse-3? (GSK-3?) Slopina NRF2, išskirdamas branduolį ir skaidydamas proteasomus [15], [25], [26], [27], [28], [29], [30]. Molekulinė informacija bus aptarta 4.1 skyriuje. Be to, NRF2 taikoma kitų tipų reguliavimui. Pavyzdžiui, NRF2 acetilinimas CBP / p300 padidina jo aktyvumą [17], o jį slopina miR153, miR27a, miR142-5p ir miR144 [16] arba metilinant citozino-guanino (CG) salas NRF2 promotoriuje. [18].

Baltymų agregatų poveikis NRF2 reguliavimo mechanizmams

Šiame skyriuje mes sutelksime dėmesį į tai, kaip nesuderinto baltymo kaupimasis gali turėti įtakos NRF2 veiklai, nes kai kurie minėti būdai yra iliustraciniai pavyzdžiai. Pirma, turime galvoti, kad baltymų kaupimasis yra glaudžiai susijęs su oksidacine žala. Iš tikrųjų, suklastotų baltymų kaupimasis ir agregacija sukelia nenormalų reaktyvių deguonies formų (ROS) gamybą iš mitochondrijų ir kitų šaltinių [19]. Kaip jau minėta, ROS modifikuoja KEP1 redox jautrias cisteinas, dėl kurio NRF2 išleidžiamas, stabilizuojamas ir brandinamas.

Kalbant apie proteinopatijas, nereguliuojamų signalizacijos įvykių, kurie gali paveikti NRF2, pavyzdys yra hiperaktyvinimas GSK-3? mūsų eros metais. GSK-3a, taip pat žinomas kaip TAU kinazė, dalyvauja fosforilinant šį su mikrovamzdeliais susijusį baltymą, dėl kurio jis kaupiasi, formuojasi neurofibriliniai raizginiai ir nutrūksta aksonų pernaša (apžvelgta [20]). Kita vertus, GSK-3? dramatiškai sumažina NRF2 lygį ir aktyvumą, kaip minėta aukščiau. Nors amiloidinis kaskadas nėra plačiai priimtas, toksinis A? oligomerai padidina GSK-3? aktyvumas kartu su TAU hiperfosforilinimu ir neuronų mirtimi [21], [22]. Yra įvairių modelių, paaiškinančių, kaip A? pritaria GSK3-? veikla. Pavyzdžiui, A? jungiasi prie insulino receptorių ir slopina PI3K ir AKT signalo perdavimo būdus, kurie yra labai svarbūs palaikant GSK-3? inaktyvuotas fosforilinant jo N galinėje Ser9 liekanoje [23]. Kita vertus, tarpląstelinis A? sąveikauja su garbanotais receptoriais, blokuodami WNT signalizaciją [24] ir vėl išlaisvindami aktyvųjį GSK-3? Apibendrinant, A? kaupimasis lemia nenormalią GSK-3a hiperaktyvaciją, todėl sutrinka tinkamas NRF2 atsakas.

Kaip aptarta sekančiame skyriuje, klaidingai sutvarkyti baltymai sukelia PERK ir MAPK aktyvavimą, kurie savo ruožtu reguliuoja NRF2 [31], [8], [9], [10], [11]. Be to, kai kuriems proteinopatijams [300] buvo pranešta apie nereguliuojamą CBP / p32 aktyvumą, taip pat parodė, kad visame pasaulyje sumažėjo DNR metilinimas AD smegenyse [33], todėl yra pagrindas ištirti šių rezultatų svarbą NRF2 reglamente.

Mes ir kiti pastebėjome PD ir AD pacientų nekropijos atvejus, padidėję NRF2 baltymų kiekiai ir kai kurie jo tikslai, tokie kaip heme oksigenazė 1 (HMOX1), NADPH chinono oksidazė 1 (NQO1), p62 ir tt, tiek imunobloto, tiek ir imunohistochemija [34], [35], [36], [37], [38], [39]. NRF2 aukštas reguliavimas šiose ligose suprantamas kaip nesėkmingas smegenų bandymas atsigauti homeostazinės vertės. Tačiau kitas tyrimas parodė, kad NRF2 daugiausia lokalizuotas adhokampos neuronų citoplazmoje, o tai rodo mažesnį NRF2 transkripcijos aktyvumą smegenyse [40]. Galima manyti, kad šių pastabų skirtumai yra susiję su faktoriais, kurie kontroliuoja NRF2 progresuojančiose neurodegeneracijos stadijose.

Prie proteostozės prisideda trys pagrindinės sistemos: baltymų atsakas (UPR), ubikvitino proteazomos sistema (UPS) ir autofagija. Toliau pateikiami įrodymai, kad įsivaizduoti NRF2 kaip centrą, jungiančią avarinius signalus, aktyvintus baltymų agregatų su baltymų darinių mechanizmais.

NRF2 dalyvauja nesusietų baltymų Response (UPR)

NRF2 aktyvinimas atsakant į UPR

Oksidacinį baltymų lankstymąsi ER lemia keli skirtingi keliai, iš kurių labiausiai išsilaikę yra disulfido donoras baltymų disulfido-izomerazė (PDI) ir sulfopidriloksidazės endoplazminis oksidoreduktinas 1 (žinduoliuose ERO1a ir ERO1a). Trumpai tariant, PDI katalizuoja disulfidinių ryšių susidarymą ir nutrūkimą tarp cisteino liekanų baltymuose, kai jie sulankstomi dėl savo cisteino amino rūgščių redukcijos ir oksidacijos. PDI yra perdirbama veikiant namų ūkio fermentui ERO1, kuris į PDI vėl įtraukia disulfidinius ryšius [41]. Molekulinis deguonis yra ERO1 galutinis elektronų akceptorius, kuris sukuria stechiometrinius vandenilio peroksido kiekius kiekvienam pagamintam disulfido ryšiui [42]. Peroksidazės (PRX4) ir glutationo peroksidazės (GPX7 ir GPX8) yra pagrindiniai fermentai, mažinantys vandenilio peroksidą ER. Kai ši oksido redukcinė sistema neveikia tinkamai, ER atsiranda nenormalus netinkamai sulankstytų baltymų kaupimasis ir signalų rinkinys, pavadintas neišsiskleidusio baltymo atsaku (UPR), perduodamas į citoplazmą ir branduolį, siekiant atkurti ER homeostazę [43]. Buvo nustatyti trys su membrana susiję baltymai, skirti pajusti ER stresą eukariotuose: aktyvinantis 6 transkripcijos faktorių (ATF6), kasos ER eIF2? kinazė (PERK, taip pat dvigubos grandinės RNR aktyvuota baltymų kinazės tipo ER kinazė) ir inozitolio reikalaujanti kinazė1 (IRE1). Kiekvieno jutiklio šviesos sritis yra susieta su 78 kDa chaperonu, vadinamu gliukozės reguliuojamu baltymu (GRP78 / BIP). BIP disocijuoja nuo ER streso, kad surištų neišsiskleidusius baltymus, dėl to suaktyvėja trys jutikliai [44].

NRF2 ir jo homologas NRF1, taip pat susijęs su antioksidaciniu atsaku, dalyvauja transliuojant UPR į branduolį. NRF1 atveju šis baltymas yra ER membranoje ir po deglycosilinimo arba skilimo atliekamas branduolinis perkėlimas. Tuomet UPR aktyvacija veda prie NRF1 apdorojimo ir gauto branduolinio kapsulės branduolio kaupimosi. Tačiau gebėjimas transaktyvuoti šio NRF1 fragmento ARE turinčius genus vis dar svarstomas [45].

Glover-Cutter ir jo darbuotojai parodė, kad C. elegans, SKF-2 ortologas NRF1 aktyvuoja su skirtingais ER stresoriais. Padidėjęs SKN-1 išraiška priklausė nuo skirtingų UPR tarpininkų, įskaitant IRE1 arba PERK kirminų ortologus [46]. Perk-deficito ląstelėse sutrikusios baltymų sintezė veda prie endogeninių peroksidų kaupimosi ir vėlesnio apoptozės [47]. PERK naudojamas efektorius, apsaugantis ER nuo šių peroksidų, gali būti NRF2, nes buvo pranešta, kad PERK fosforilina NRF2 Ser40, tokiu būdu užkertant kelią jo skaidymui naudojant KEAP1 [31]. ASK1 indukcija taip pat gali atlikti svarbų vaidmenį šiame maršrute per TRAF2 medijuojamą IRE1 [48] kinazės poveikį. Nors MAPKs vaidmuo NRF2 reglamento vis dar prieštaringai, jis neseniai buvo pasiūlyta, kad IRE1-TRAF2-ASK1-JNK kelias gali aktyvuoti NRF2 [49] (pav. 1). Įdomu tai, kad C. elegans ir žmogaus ląstelių, nauja duomenys rodo, kad cisteino sulfenylation iš IRE1 kinazės jos aktyvinimo linijos slopina IRE1 medijuoto VPV ir inicijuoja p38 antioksidacinį atsaką, varomą NRF2. Duomenys rodo, kad IRE1 turi senovės funkciją kaip citoplazminis sargybinis, kuris aktyvuoja p38 ir NRF2 [50].

Vaizdas 1 NRF2 reguliavimas pagal UPR. Neoplazduotų arba nesusikartotų baltymų kaupimasis endoplazminio retikulumo viduje gali inicijuoti neišsiuvusią baltymo atsaką (UPR). Pirma, špemerinis BIP išleidžiamas iš ER sensorų IRE1 ir PERK intraluminalinio domeno, norint suspausti neišsiskleidžiamus / klaidingus baltymus. Tai leidžia jų citosolinių domenų dimerizaciją ir trans-autofosforilinimą. PERK aktyvinimas sukelia tiesioginį NRF2 fosforilinimą Ser40, todėl NRF2 translokacija į branduolį ir tikslinių genų aktyvacija. IRE1 aktyvacija skatina TRAF2 įdarbinimą, po kurio seka ASK1 ir JNK fosforilinimas ir aktyvacija. Kaip pranešama, kad JNK fosforilina ir aktyvuoja NRF2, yra pagrįsta manyti, kad IRE1 aktyvinimas padidintų NRF2 aktyvumą.

Buvo atlikta daugybė UPR indukcijos tyrimų su baltymų glikozilinimo tunicamicino inhibitoriumi. Atrodo, kad NRF2 yra būtinas norint išvengti tunicamicino sukeltos apoptozės ląstelių mirties [31], o jo aktyvaciją šiomis sąlygomis lemia autofaginis KEAP1 skaidymas [51]. Atitinkamai, naudojant shRNR sąlygotą NRF2 ekspresijos nutildymą α TC-6 ląstelėse, pelių insulinomos α ląstelių linijoje, žymiai padidėjo tunicamicino sukeltas citotoksiškumas ir padidėjo proapoptozinio ER streso žymeklio CHOP10 ekspresija. Kita vertus, NRF2 aktyvinimas 1,2-ditiol-3-tionu (D3T) sumažino tunicamicino citotoksiškumą ir susilpnino CHOP10 ir PERK ekspresiją [52]. Įdomu tai, kad uoslės neuronai, kuriems buvo taikomas sisteminis tunicamicino naudojimas, padidino NRF2 lygiagrečiai su kitais UPR nariais, tokiais kaip CHOP, BIP, XBP1 [53]. Šie rezultatai buvo išplėsti ir atliekant in vivo tyrimus, nes šoninė skilvelinė tunicamicino infuzija su žiurkėmis sukėlė PERK ir NRF2 ekspresiją hipokampe kartu su reikšmingu kognityviniu deficitu, padidėjusia TAU fosforilinimo ir A42 nuosėdomis [54].

NRF2 reguliuoja pagrindinius genus, palaikančius ER fiziologiją

Norint išlaikyti disulfidinę chemiją, ER liumenui reikia gausaus GSH tiekimo iš citozolio. NRF2 moduliuoja svarbiausius GSH metabolizmo smegenyse fermentus, tokius kaip cistino / glutamato pernaša, a-glutamato cisteino sintetazė (p-GS), glutamato-cisteino ligazės katalizatorių ir moduliatorių subvienetai (GCLC ir GCLM), glutationo reduktazė (GR) ir glutationo peroksidazė (GPX) (apžvelgta [55]). NRF2 svarbą palaikant GSH ER patvirtina išvada, kad dėl farmakologinio ar genetinio NRF2 aktyvavimo padidėja GSH sintezė per GCLC / GCLM, o NRF2-slopinimas slopina šių fermentų ekspresiją sukėlė pažeistų kaupimąsi. baltymų ER viduje, dėl kurių suaktyvėja UPR [56].

C. elegans'e keli SKR-1 reguliuojamų UPR tikslinių genų komponentai, įskaitant Ire1, Xbp1 ir Atf6. Nors NRF2 aukštyn reguliuoja kelių peroksidazės (PRX) ir glutationo peroksidazės (GPX) genų ekspresiją žinduoliuose (apžvelgta [57]), tik GPX8 yra sąžiningas ER lokalizuotas fermentas, turintis KDEL paieškos signalą [58]. Praradus GPX8, atsiranda UPR aktyvacija, ERO1a sukeliamo vandenilio peroksido nutekėjimas į citozolį ir ląstelių mirtis. Vandenilio peroksidas, gautas iš ERO1? aktyvumas negali pasiskirstyti iš ER į citozolį dėl suderinto GPX8 ir PRX4 poveikio [59]. Šiuo atžvilgiu analizuojant antioksidantų gynybos kelio-geno ekspresijos masyvą, naudojant RNR iš laukinio tipo ir NRF2-null pelių audinio, paaiškėjo, kad GPX8 ekspresija buvo reguliuojama žemyn, jei nebuvo NRF2 [60]. Atsižvelgiant į tai, pacientų mėginių, sergančių mieloproliferacinėmis neoplazmomis, policitemija ar mielofibroze, transkripcijos analizė, ligos taip pat siejamos su oksidaciniu stresu ir žemo laipsnio lėtiniu uždegimu, rodo mažesnį NRF2 ir GPX8 ekspresijos lygį, palyginti su kontroliniais tiriamaisiais [61]. Kol kas nėra tyrimų, kurie specialiai įtrauktų GPX8 į žmogaus smegenų apsaugą, tačiau pelių transkripcijos analizė rodo kompensacinį GPX8 padidėjimą, reaguojant į Parkinsono toksino MPTP [62].

NRF2 poveikis UPR disreguliacijai neurodegeneracinėje D sistemojeiseases

PDI fermentų veikimas ir lėtinis UPR aktyvavimas gali paskatinti ar pagreitinti neurodegeneraciją. Dėl ligų paveiktų neuronų, neurodegeneracinių ligų ir negyvų žmogaus audinių gyvūnų modeliai daugelyje šių sutrikimų patvirtino keletą UPR žymenų. [63] gerai išnagrinėta PDI / UPR raida neurodegeneracinių ligų srityje, tačiau reikėtų atsižvelgti į šiuos svarbiausius aspektus iš smegenų skerdimo mėginių. PDI lygiai padidėja tarpusavyje susilpninančiuose neuronuose ir pacientų AD ir PD Lewy kūnuose, atitinkamai [64], [65]. PDI ir ERP57 yra reguliuojami CSS pacientams iš ALS ir CJD subjektų [66], [67], [68] smegenyse. BIP, PERK, IRE1 ir ATF6 yra padidėję pacientų, sergančių AD, PD ar ALS [69], [70], [71], [67]) mėginiais. BIP, CHOP ir XBP1 yra padidėję post-mortem smegenų pavyzdžiuose iš HD [72], [73]. Be to, CJD pacientų [57] žievės audiniuose rasta ERP94, GRP74 ir BIP padidėjęs reguliavimas. Iš viso šie įrodymai parodė, kad nesusikartotų baltymų kaupimasis smegenų parenchime sukelia žalingą ir lėtinį UPR aktyvavimą. Įdomu tai, kad yra neseniai atliktas tyrimas, susijęs su NRF2 įjungimu PERK pradžioje AD. Šiame tyrime autoriai išanalizavo, ar NRF2 ir UPR pasikeitimo oksidacinio streso pokyčiai gali būti ankstyvieji AD pato enzės įvykiai, naudojant žmogaus periferines kraujo ląsteles ir AD transgeninį pelių modelį skirtingose ​​ligos stadijose. Padidėjęs oksidacinis stresas ir pSer40-NRF2 padidėjimas buvo pastebėti žmogaus periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse, išskirtos iš asmenų su lengvu pažinimo sutrikimu. Be to, jie pranešė apie sutrikusios ER kalcio homeostazę ir padidėjusį reguliavimą širdies ertmių streso žymeniu šiose ląstelėse iš asmenų, kuriems buvo lengvas pažinimo sutrikimas ir lengvas AD [75].

Abipusis NRF2 ir Ubiquitin proteasomas System (UPS)

UPS moduliuoja NRF2 baltymų lygius

UPS dalyvauja pažeistų arba nesuskaitomų baltymų degradacijoje ir kontroliuoja pagrindines reguliuojančias molekules, esančias citozolyje ir branduolyje. Šios sistemos pagrindinis šerdis yra didelis daugiasubjektas fermentas, kuriame yra proteolitinis aktyvus kompleksas pavadintas 20S. 20S branduolio proteazomas pablogina neišsiskyvusius baltymus, bet susirišimas su skirtingais reguliuojamais baltymų kompleksais keičia substrato specifiškumą ir aktyvumą. Pvz., Vieno ar dviejų 19S reguliavimo subvienetų įtraukimas į 20S branduolį yra 26S proteasomas ir pakeičia jo specifiškumą vietiniams sulankstytiems baltymams [76], [77]. Proteazominė skilimas reikalauja kovalentinio ubikvitino rišimosi. Ubikvitino konjugacija vyksta per trijų pakopų kaskadinį mechanizmą. Pirma, ubikvitiną aktyvuojantis fermentas E1 aktyvina ubikvitiną ATP reaguojančia reakcija. Tada vienas E2 fermentas (ubikvitiną nešėjęs baltymas arba ubikvitiną konjuguojantis fermentas) perduoda aktyvintą ubikvitiną iš E1 į substratą, kuris yra specifiškai susijęs su ubikvitino baltymų ligazės šeimos nariu, pavadintą E3. Nors tikslios ubikvitininto baltymo likimas priklausys nuo ubikvitino grandinės pobūdžio, paprastai šis procesas susilpnina 26S proteasomą [78].

E3-ligase KEAP1 yra geriausiai žinomas NRF2 inhibitorius. KEAP1 reguliavimo mechanizmas elegantiškai paaiškina, kaip NRF2 lygiai prisitaiko prie oksidacijos svyravimų. Esant bazinėms sąlygoms, naujai sintetinę NRF2 sugriebia homodimeras KEAP1, kuris susieja vieną NRF2 molekulę su dviem aminorūgščių sekos su mažu (aspartatu, leucinu, glicinu, DLG) ir aukšta (glutamato, treonino, glicino, glutamato, ETGE) afiniteto. Sąveika su KEAP1 pagalbomis teikia NRF2 į CULLIN3 / RBX1 baltymo kompleksą, todėl jo ubikvitinavimas ir vėlesnis proteazominių skilimas. Tačiau KEP1 redox keitimas trukdo pateikti NRF2 į UPS, kurį vaizduoja CULLIN3 / RBX1. Dėl to naujai sintezuotas NRF2 išsiskiria iš KEAP1 priklausomos degradacijos, kaupiasi branduolyje ir aktyvuoja ARE turinčius genus [79], [80], [81], [82].

E3-ligazės adapteris a-TrCP taip pat yra homodimeras, kuris dalyvauja signalizacijos įvykiuose, susijusiuose su NRF2 fosforilinimu GSK-3a. Ši kinazė fosforilina specifines NRF2 serino liekanas (aspartatą, seriną, gliciną, izoleucino seriną; DSGIS), kad būtų sukurtas skilimo domenas, kurį tada atpažįsta β -TrCP ir žymima protezomos skaidymui CULLIN1 / RBX1 kompleksu. Konkrečių aminorūgščių, kurios fosforilinamos GSK-3, identifikavimas? šiame degrone buvo atliktas Neh6 domeno mutagenezės, nukreiptos į vietą, 2D gelio elektroforezės [15], [26] ir masių spektroskopijos [83] derinys. Vadinasi, GSK-3 slopinimas? labai selektyviais vaistais ar siRNR prieš GSK-3 izoformas padidino NRF2 baltymų kiekį. Panašūs rezultatai buvo gauti naudojant siRNR prieš a -TrCP 1 ir 2 izoformas. NRF2 stabilizavimas po GSK-3? slopinimas įvyko pelių embriono fibroblastuose, kuriuose trūksta KEAP1, ir ektopiškai ekspresuotame NRF2 delecijos mutante, kuriam trūksta kritinių ETGE liekanų, kad būtų galima prisijungti prie didelio afiniteto KEAP1, dar labiau pademonstruojant nuo KEAP1 nepriklausomą reguliavimą.

Neurodegeneracinių ligų kontekste NRF2 moduliavimą UPS galime įsivaizduoti dviem skirtingais būdais. Viena vertus, KEAP1 sistema pajustų redokso disbalansą, atsirandantį dėl netinkamai sulankstyto baltymo kaupimosi, o GSK-3 /? - TrCP ašis veiktų kaip aktyvus signalo perdavimo perdavimas, kurį pakeitė proteostazės praradimas (2 pav.).

Pav. 2 UPS griežtai kontroliuoja NRF2 lygius. Homeostatinėmis sąlygomis žemas NRF2 lygis palaikomas veikiant E3 ligazių adapteriams KEAP1 ir a-TrCP. Kairėje pusėje NRF2 jungiasi prie KEAP1 homodimero Kelcho domenų per mažo (DLG) ir didelio (ETGE) afiniteto motyvus. Per savo BTB sritį KEAP1 vienu metu jungiasi su CULLIN3 / RBX1 kompleksu, įgalindamas NRF2 ubiquitination ir degradaciją 26 S proteasomos. Be to, GSK-3? fosforilina NRF335 Ser338 ir Ser2 liekanas, kad būtų sukurtas skilimo domenas (DpSGIpSL), kurį tada atpažįsta ubikvitino ligazės adapteris? -TrCP ir pažymėtas proteaso skilimu CULLIN3 / RBX1 kompleksu. Teisingai, veikiant reaktyvioms deguonies rūšims ar elektrofilams, kritinės Cys liekanos KEAP1 modifikuojamos, todėl KEAP1 negali efektyviai sąveikauti su NRF2 ar CULLIN3 / RBX1, o tada šis transkripcijos faktorius padidina jo pusinės eliminacijos laiką ir transkripcijos aktyvumą ARE genų atžvilgiu. Signalizacijos keliai, dėl kurių slopinamas GSK-3a, toks AKT fosforilinimas Ser9, lemia NRF2 sutrikdytą proteasomos skaidymąsi, tikslinių genų kaupimąsi ir indukciją.

NRF2 padidina UPS aktyvumą protekcijos subvienetų transkripcijos kontrole

NRF2 padidina kelių proteasomų subvienetų ekspresiją, taip apsaugodamas ląstelę nuo toksinių baltymų kaupimosi. Atrodo, kad NRF2 reguliuoja dvidešimt su proteasomu ir ubikvitinacija susijusių genų, remiantis plačia kepenų RNR mikrogrupės analize, kuri buvo sukurta naudojant NRF2 induktorių D3T [84]. Užpakaliniame tyrime tie patys autoriai įrodė, kad daugumos 26S proteasomos subvienetų išraiška padidėjo iki trijų kartų pelių, gydytų D3T, kepenyse. Subvieneto baltymų lygis ir proteasomos aktyvumas buvo koordinuotai didinami. Tačiau pelėms, kuriose sutriko transkripcijos faktorius NRF2, indukcijos nebuvo. PSMB5 (20S) proteasomos subvieneto skatintojo aktyvumas padidėjo arba NRF2 perekspresuojant, arba gydant aktyvatoriais pelių embriono fibroblastuose, o ARE buvo identifikuoti proksimaliniame PSMB5 promotoriuje [85]. Farmakologiškai aktyvavus NRF2, padidėjo reprezentatyvių proteasomų subvienetų (PSMA3, PSMA6, PSMB1 ir PSMB5) ekspresijos lygis tik ne senstančiuose žmogaus fibroblastuose, turinčiuose funkcinį NRF2 [86]. NRF2 aktyvacija prisitaikant prie oksidacinio streso lemia didelę PSMB1 (20S) ir PA28? subvienetai (arba S11, proteasomos reguliatorius) [87]. Be to, žmogaus embrioninių kamieninių ląstelių rezultatai atskleidė, kad NRF2 kontroliuoja proteasomos brendimo baltymo (POMP), proteasomos chaperono, ekspresiją, kuris savo ruožtu moduliuoja savaime atsinaujinančių žmogaus embrioninių kamieninių ląstelių dauginimąsi, trijų gemalų sluoksnio diferenciaciją ir ląstelių perprogramavimą [ 88]. Visi šie tyrimai rodo, kad NRF2 reguliuoja pagrindinių UPS komponentų išraišką ir todėl aktyviai prisideda prie baltymų, kurie priešingu atveju būtų toksiški, šalinimo.

NRF2-UPS ašis neurodegeneracinių ligų srityje

UPS vaidmuo neurodegeneracinių ligų srityje yra intensyvių diskusijų sritis. Pradiniai tyrimai parodė, kad pacientų, sergančių keliais neurodegeneracinėmis ligomis, žmogaus protezomos aktyvumas sumažėjo. Tačiau kiti tyrimai, kuriuose buvo taikomi in vitro ir in vivo metodai, nustatė nepakitusią ar net padidėjusią proteosomų aktyvumą (peržiūrėtas [89]). Vienas iš galimų šio neatitikimo paaiškinimų yra tai, kad UPS komponentai gali pasikeisti ligos progresavimo metu ir skirtinguose smegenų regionuose, kaip buvo pasiūlyta NRF2 tikslams.

Nepaisant šio prieštaringumo, reikėtų pažymėti, kad ARE turinčių proteasomų genų reguliavimas iki pat reguliuoja UPS, padidindamas toksinių baltymų išsiskyrimą smegenyse. Iš tikrųjų, NRF1, taip pat antioksidantų atsako moduliatorius, abliacija neuronų ląstelėse veda į sutrikusį proteosominį aktyvumą ir neurodegeneraciją. Chromatino imunosudrinimo eksperimentai ir transkripcijos analizė parodė, kad PSMB6 reguliuojamas NRF1. Be to, genų išraiškos profiliavimas leido identifikuoti NRF1 kaip svarbiausią proteasominių genų transkripcijos reguliatorių neuronuose, o tai rodo, kad NRF1 pasipiktinimas gali prisidėti prie neurodegeneracinių ligų [90] patogenezės. Įdomu tai, kad NRF1 ir jo ilgoji izoforma vadinama TCF11 buvo įrodyta, kad reguliuojant ARE turinčius proteasominius genus po proteazomų slopinimo per grįžtamojo ryšio grandinę, siekiant kompensuoti sumažintą proteolitinį aktyvumą [91], [92].

Kalbant apie NRF2, tarp NRF2, RPT6 (19 S) ir PSMB5 (20 S) kiekio sumažėjimo DJ-1-deficito pelių, gydytų neurotoksino parakvato [93], vidutine smegenų koreliacija. Be to, natūraliai atsirandantis junginys sulforafanas (SFN) suteikia ryškesnį NRF2 vaizdą kaip esminį UPS moduliatorių. Eksperimentai in vitro su peleine neuroblastoma Neuro2A ląstelėmis parodė padidintą proteasomos katalitinių subvienetų ekspresiją, taip pat jo peptidazės aktyvumą atsakant į SFN. Šios apsaugotos nuo narkotikų ląstelės iš vandenilio peroksido medijuoto citotoksiškumo ir baltymų oksidacijos, priklausomai nuo proteosomos funkcijos [94]. Be to, Liu ir jo kolegos įdarbino žurnalisto pelę, kad stebėtų UPS veiklą, reaguodama į SFN smegenyse. Šios pelės visur išreiškia žalią fluorescencijos baltymą (GFP), susietą su konstituentiniu skilimo signalu, kuris skatina greitą jo degradaciją UPS (GFPu). Smegenų žievėje SFN sumažino GFPu lygį su lygiagrečiu 5 S proteosomos kiekiu veikiančių chimotripsiną panašių (PSMB2), kazapozės tipo (PSMB1) ir trippsino tipo (PSMB20) aktyvumo padidėjimu. Be to, Huntingtono gautų ląstelių gydymas su SFN parodė, kad NRF2 aktyvacija sustiprina mHTT skilimą ir sumažina mTTT citotoksiškumą [95]. Pagrindinis SFN veiksmo mechanizmas yra indukcija NRF2 [96]. Konkretus NRF2 indėlis turėtų būti sprendžiamas naudojant NRF2-null sistemas tolesniuose tyrimuose.

Funkcinis ryšys tarp NRF2 ir makroautofagijos

NRF2 baltymų lygius moduliuoja adapterio proteinas P62

Autofagija - tai lizosomų vidinių citozolinių komponentų skilimas. Šis procesas yra naudojamas ilgai išlikusių ir nekokybiškų baltymų, taip pat pažeistų organelių klirensui. Pirmasis ryšys tarp NRF2 ir autofagijos buvo susijęs su adapteriu baltymu p62, kuris taip pat vadinamas SQSTM1 [97], [98], [99], [100], [101]. Šis baltymas perneša ubikvitininius baltymus į proteasomalinius ir lizosominius skilimo mechanizmus ir sequestruoja pažeistus baltymus į agregatus prieš jų skilimą. P62 pristato su ubikvitinu susijusį (UBA) domeną, susirišantį su ubikvitinuotais baltymais, ir su LC3 sąveikaujančia sritimi (LIR) integracijai su autofagosomine membrana per autologinio receptoriaus LC3.

Nors NRF62 ir jo tikslinių genų p2 sukelta indukcija pirmą kartą buvo pranešta 2007 m. [102], molekulinis mechanizmas nebuvo iki galo suprastas, kol nebuvo atrasta jo sąveika su KEAP1 [103], [98], [99], [100] ], [101]. Komatsu ir bendradarbiai nustatė KEAP1 sąveikaujantį regioną (KIR) p62, kuris surišo KEAP1 toje pačioje pagrindinėje kišenėje kaip ir NRF2, ir su surišimo afinitetu, panašiu į ETGE motyvą NRF2, o tai rodo konkurenciją tarp p62 ir NRF2. Buvo įrodyta, kad Ser351 fosforilinimas KIR motyve p62 (349-DPSTGE-354) padidina jo afinitetą KEAP1, konkuruodamas su NRF2 surišimu ir leisdamas kaupti bei transkripcijos būdu suaktyvinti tikslinius genus [98], [99]. Tiesą sakant, per didelė p62 ekspresija sumažino NRF2 ubikvitinaciją ir dėl to stabilizavosi, taip pat indukavo tikslinius genus [104]. Kai kurioms kinazėms buvo pasiūlyta dalyvauti p62 fosforilinant. Žinduolių rapamicino 1 komplekso taikinys (mTORC1) gali būti susijęs, nes gydymas mTOR inhibitoriumi rapamicinu slopino p62 fosforilinimą ir žemesnį KEAP1 reguliavimą gydant arsenitu. Neseniai buvo įrodyta, kad TGF-a-aktyvuota kinazė 1 (TAK1) taip pat gali fosforilinti p62, sustiprindama KEAP1 irimą ir NRF2 reguliavimą. Šio tyrimo autoriai teigia, kad tai yra būdas reguliuoti ląstelių redekstazę pastovios būsenos sąlygomis, nes TAK1 trūkumas padidina ROS reguliavimą, kai skirtinguose pelės audiniuose nėra jokio egzogeninio oksidatoriaus, lygiagrečiai su NRF2 baltymų kiekio sumažėjimu [105 ].

P62 konstrukcija, kuriai trūksta UBA domeno, vis dar gali susieti KEAP1, tai reiškia, kad sąveika nepriklausė nuo ubikvitinuotų KEAP1 [101]. Tačiau drosophila melanogaster p62 homologas, pavadintas Ref (2), neturi KIR motyvo ir tiesiogiai nesusijęs su DmKEAP1, nors jis gali susieti su ubiquitinated DmKEAP1 per UBA domeną. Be to, DmKEAP1 gali tiesiogiai bendrauti su Atg8 (homologas su žinduolių LC3). Dėl KEAP1 trūkumo Atg8 ir autofagijos indukcijos rezultatai priklauso nuo NRF2 ortologo CncC ir nepriklauso nuo TFEB / MITF [106]. Atrodo, kad ryšys tarp NRF2 ir autofagijos yra išsaugotas, pabrėžiant jo funkcinę reikšmę.

NRF2 indukcija p62 būdu yra susijusi su konkurencija, susijusi su KEAP1 ir KEAP1 susiskaidymu lizosomoje. P62 su siRNA slopinimas padvigubino KEAP1 pusinės eliminacijos periodą kartu su NRF2 ir jo tikslinių genų sumažėjimu [101]. Sutarus, p62 išraiškos abliacija parodė, kad KEAP1 padidėjo lyginant su laukinio tipo pelėmis. Labai svarbu, proteazomos inhibitoriai nepakeitė KEAP1 lygių prieaugio, tačiau sumažėjo dėl bado sukeliančios autofagijos [107]. Iš tiesų, KEAP1 yra žinduolių ląstelėse autophagic pūslelėse, dekoruotose p62 ir LC3 [99], [100], [103]. Visi šie duomenys rodo, kad KEAP1 yra makroautomobilio mašinų pagrindas, tačiau šis klausimas turėtų būti išsamiau išnagrinėtas dėl tam tikrų prieštaringų rezultatų. KEAP1 baltymų kiekis buvo padidintas Atg7-null pelėse, pagrindinis makroautofagijos [107] efektorius, tačiau makroautofagijos su torin1, E64 / pepstatinu ar babilomicinu farmakologinis slopinimas nesugebėjo kaupti KEAP1 [107], [100]. Apskritai šie rezultatai rodo, kad padidėjęs p62 lygis sequestruoja KEAP1 į autofaginius vakuolus ir galbūt dėl ​​to KEAP1 autofaginis skilimas sukelia NRF2 aktyvaciją (3 pav.). Du skirtingi tyrimai parodė, kad sulfino rūgšties redukcija SESTRINS šiame kontekste atlieka svarbų vaidmenį. SESTRIN 2 sąveikauja su p62, KEAP1 ir RBX1 ir palengvina p62 priklausomą nuo tikslinių genų aktyvacijos KEAP1 ir NRF2 susiliejimą [108]. Kitas tyrimas parodė, kad SESTRIN 2 sąveikavo su ULK1 ir p62, skatindamas p62 fosforilinimą Ser403, kuris palengvino krovinių baltymų, įskaitant KEAP1 [109], skilimą.

Pav. 3 NRF2 lygius reguliuoja adapterio baltymas p62. Ser 351 fosforilinimas p62 (349-DPSTGE-354) KIR motyvacijoje mTORC1, TAK1 ar kitomis kinazėmis padidina afinitetą, susijusį su KEAP1 susiejimu dėl panašumo į ETGE motyvą NRF2. Dėl to fosforilintas p62 išsiskiria NRF2 ir riboja KEAP1. LXR motyvas, veikiantis p62, leidžia sąveiką su LC3 autofagosominėje membranoje, todėl p62-KEAP1 kompleksas ilgainiui susilpnėja lizosomoje. Dėl to NRF2 sugeba kauptis, perkelia į branduolį ir padidina ARE turinčių genų, įskaitant p62, transkripciją. Šis reguliavimo mechanizmas suteikia nepakartojamą NRF2 atsaką, nes KEAP1 turi būti naujai sintezuotas, siekiant slopinti NRF2 aktyvumą.

NRF2 makroautofagijos genų moduliavimas

NRF2 reguliuoja atitinkamų genų makroautofagijos išraišką taip pat, kaip ir UPR ir UPS. Pirmieji įrodymai buvo gauti iš tyrimų, kuriuose nustatyta, kad p62 ekspresija sukelia elektrofilų, ROS ir azoto oksido [110], [111], [112] ekspoziciją. Indukcijos mechanizmas buvo aprašytas kelerius metus, darant išvadą, kad p62 sudėtyje yra funkcinis ARE savo geno promotoriuje [99]. Neseniai atliktame tyrime buvo rasta ir patvirtinta keletas kitų funkcinių ARE pagal bioinformatikos analizę ir ChIP tyrimus. Be to, pelės embrioninės fibroblastos ir kortikos neuronai iš Nrf2-nikotoninių pelių eksponavo sumažintą p62 išraišką, kurį galima išgelbėti NRF2 ekspresuojančiu lentivirusu. Panašiai NRF2 trūkumas sumažino pelių hipokampo [62] sužalotų neuronų p36 lygius. Todėl buvo pasiūlyta, kad NRF2 aktyvinimas padidintų p62 lygius, dėl kurio KEAP1 skilimas ir teigiamas NRF2 stabilizavimas teigiamoje grįžtamojo ryšio grandinėje. Šis ne kanoninis NRF2 indukcijos mechanizmas reikalauja pokyčių genų ekspresijoje ir gali būti tinkamas atsakas į ilgalaikį ląstelių stresą.

Nustatyta, kad krovinio atpažinimo baltymas NDP52 transkripciniu būdu reguliuojamas NRF2. NDP52 veikia panašiai kaip ir p62, pripažįstant ubikvitininius baltymus ir sąveikaujant su LC3 per LIR domeną, todėl kroviniai susiskaidomi lizosomose. Ndp52 promotoriaus DNR seka buvo rasta penkių tariamų ARE. Trys iš jų buvo identifikuoti su skirtingais mutantiniais konstravimais ir ChIP tyrimais, kurie yra būtini NRF2-medijuojamai Ndp52 transkripcijai [113]. Atkreipiame dėmesį, kad Ndp52 mRNR lygiai buvo sumažinti "Nrf2" -nokautų pelių hipokampa. Viena iš šių sekų taip pat buvo patvirtinta nepriklausomame tyrime kaip NRF2 reguliuojama ARE [36].

Tačiau NRF2 vaidmuo autofagijos moduliacijoje neapsiriboja šių dviejų krovinių atpažinimo baltymų indukcija. Norint giliau suprasti NRF2 vaidmenį moduliuojant papildomus autofagijos genus, mūsų grupė ištyrė chromatino imunoprecipitation datą ENCODE dviejų baltymų, MAFK ir BACH1, kurie jungiasi NRF2 reguliuojamais ARE. Naudojant scenarijų, sukurtą iš JASPAR konsensuso ARE sekos, mes nustatėme keletą galimų ARE daugelyje autofagijos genų. Dvylika iš šių sekas buvo patvirtintos kaip NRF2 reguliuojamos ARE devyniuose autofagijos genuose, kurių išraiška buvo sumažinta pelių embriono fibroblastuose iš Nrf2, tačiau jos gali būti atkurtos NRF2 ekspresuojančiu lentivirusu. Mūsų tyrimas parodė, kad NRF2 aktyvuoja kai kurių genų, dalyvaujančių įvairiuose autofaginio proceso etapuose, išraišką, įskaitant autofagijos inicijavimą (ULK1), krovinio atpažinimo (p62 ir NDP52), autofagozomo susidarymą (ATG4D, ATG7 ir GABARAPL1), pailgėjimą (ATG2B ir ATG5) ), ir autolizomo klirensas (ATG4D). Todėl, kai NRF2 nebuvo [36], autofagijos srautas, reaguojant į vandenilio peroksidą, buvo sutrikęs.

aktualumas NRF2-medijuoto makroautofagijos genų ekspresija neurodegeneracinių sutrikimų atveju

Parodyta, kad defektinė autofagija atlieka svarbų vaidmenį keliose neurodegeneracinėse ligose [114], o autofagijos abliacija sukelia neurodegeneraciją pelėms [115], [116]. Atg7-nikotinės pelės atskleidė, kad autofagijos trūkumas sukelia p62 kaupimą ubikvitiną teigiamose įtraukties kūnuose. KEAP1 buvo sekvencuotas šiuose inkliuziniuose kūnuose, todėl NRF2 stabilizavosi ir tikslinių genų indukcija [103]. Svarbu pastebėti, kad perveskis p62 ir ubikvitininių baltymų kaupimasis buvo nustatytas neurodegeneracinių ligų atvejais, įskaitant AD, PD ir ALS [117]. Iš tiesų, neuronai, išreiškiantys didelį APP ar TAU, sergančių AD grupėmis, taip pat išreiškė p62 ir branduolį NRF2, o tai rodo jų bandymą degraduoti intraneuroninius agregatus autofagijos [36].

NRF2 trūkumas sunkina baltymų agregaciją AD kontekste. Tiesą sakant, padidėjusi fosforilinto ir sarkosile netirpstančio TAU koncentracija yra nustatyta pelėse Nrf2, kurios buvo išmuštos, nors kinazės ar fosfatazės aktyvumo skirtumų, lyginant su laukinio tipo fonais, nustatyti nepavyko [113]. Svarbu tai, kad buvo įrodyta, kad NDP52 lokalizuojasi su TAU pelių neuronuose, o tiesioginė fosfo-TAU ir NDP52 sąveika buvo parodyta atliekant kartu imunoprecipitacijos eksperimentus tiek su pelėmis, tiek su AD mėginiais, nurodant jo vaidmenį TAU skaidant. Įdomu tai, kad nutildžius NDP52, p62 ar NRF2 neuronuose, padidėjo fosfo-TAU [113], [118]. Be to, kai nebuvo NRF1, APP / PS9AE2 pelių hipokampe buvo rasta padidėjusių intraneuroninių APP agregatų. Tai koreliuoja su pakitusiais autofagijos žymenimis, įskaitant padidėjusius fosfo-mTOR / mTOR ir fosfo-p70S6k / p70S6k santykius (rodo autofagijos slopinimą), padidėjusį pre-katepsino D lygį ir didesnį daugiakampių kūnų skaičių [119]. Pelėms, kartu ekspresuojančioms žmogaus APP (V717I) ir TAU (P301L), dėl NRF2 trūkumo padidėjo viso ir fosfo-TAU kiekis netirpioje frakcijoje ir padidėjo intraneuroniniai APP agregatai kartu su sumažėjusiu neuronų lygiu p62, NDP52, ULK1, ATG5 ir GABARAPL1. Bendras lokalizavimas tarp adapterio baltymo p62 ir APP arba TAU buvo sumažintas, jei nebuvo NRF2 [36]. Apskritai šie rezultatai pabrėžia NRF2 svarbą neuronų autofagijoje.

Skirtingi transkripcijos veiksniai, atitinkamai moduliuojami proteostase

Esant stabilios būklės sąlygoms, proteostazė yra kontroliuojama baltymų ir baltymų sąveika bei post-transliacijos modifikacijomis, kuriomis greitai reaguoja. Tačiau, pritaikant ląsteles reikia reguliuoti UPR, UPS ir autofagijos genus transkripciniu būdu. Atsižvelgiant į tai, kad nervų ląstelės nuolat patenka į mažai toksiškus insultus, įskaitant oksidacinį ir proteotoksinį poveikį, proteosozės sustiprinimas, kurį sukelia transkripcijos moduliacija, gali padėti išvengti smegenų degeneracijos.

Kai UPR atveju, kiekvieno iš trijų rankų įjungimas galiausiai paskatins tam tikrų genų transkripcijos indukciją (peržiūrima [43]). Pavyzdžiui, iš ATF6 gautas fragmentas (ATF6f) susieja su ER-streso atsako elementais (ERSE) ir sukelia kelių genų, įskaitant XBPI, BIP ir CHOP, išraišką. Be to, PERK signalizacija veda prie aktyvacijos transkripcijos faktoriaus ATF4, kuris kontroliuoja daugybę su UPR susijusių genų ir kai kurių kitų, įskaitant NRF2 tikslinius genus Hmox1 ir p62, išraišką. Galiausiai, aktyvuojant IRE1, generuojamas aktyvus transkripcijos faktorius, suskaidytas XBP1 (XBP1), kuris kontroliuoja genų, koduojančių baltymų sujungimą, transkripciją.

Kita vertus, buvo įrodyta, kad NRF1 yra reikalingas proteazominės genų ekspresijai smegenyse, nes Nrf1-nikokėjimo pelėms pasireiškia sumažėjęs genų ekspresija, koduojantys įvairius 20S šerdies subvienetus, taip pat 19S reguliavimo kompleksą kartu su sutrikusia proteosomine funkcija [90 ] Tiek NRF1, tiek NRF2 prisijungia prie ARE sekų savo tikslinių genų promotoriaus regionuose, o tai rodo, kad jie turi dubliavimosi transkripcijos veiklą, nors jie skiriasi savo reguliavimo mechanizmais ir ląstelių lokalizacija [120].

"Forkhead" dėžutės O (FOXO) šeimos transkripcijos veiksniai kontroliuoja kelių autofagijos genų išraišką. Panašus į tai, kas vyksta su NRF2, yra keletas sluoksnių, reguliuojančių FOXO narių aktyvumą, kurie gali būti sukelti mitybos ar oksidacinio streso [121]. Galiausiai, transkripcijos faktorius TFEB, kuris laikomas pagrindiniu lizosominio biogenezės reguliatoriumi, vaidina lemiamą vaidmenį reguliuojant autofagiją maistingumo sąlygomis. Taigi, mTORC1 slopinimas sukelia TFEB branduolinę translokaciją ir autofagijos genų ekspresijos indukciją [122].

Apskritai, skirtingų šių mechanizmų transkripcijos reguliatorių egzistavimas taip pat rodo, kad yra skirtingų aplinkybių pernešėjų ir iš dalies nereikalingų mechanizmų, kurie gali užtikrinti proteostą. Todėl NRF2 gali atlikti svarbų vaidmenį audiniuose, kurie palaiko aukštą oksidacinio streso lygį. Pvz., Oksidacinis streso sukeltas NRF2 gali veikti turtingomis maistinėmis medžiagomis, kad transkripciniu būdu reguliuotų autofagiją, panašią į tai, kas buvo nustatyta TFEB, esant badui. Be to, smegenys veikia daugiausia turtingomis maistinėmis medžiagomis, todėl NRF2 yra svarbus mechanizmas, leidžiantis aktyvuoti autofagiją neuronuose.

Perspektyvus NRF2 terapinis potencialas Proteinopatijos

Per pastaruosius kelerius metus buvo padaryta didelė pažanga žinant reguliavimo vaidmenis UPR, UPS ir Autofagija apie NRF2 aktyvumą, taip pat abipusė NRF2 tarpinė transkripcija šių trijų sistemų komponentų. Todėl naujos terapinės galimybės gali atsirasti dėl NRF2 kaip svarbios neurodegeneracinių ligų baltymų klirenso reguliatoriaus naudojimo.

Tačiau esminis likęs klausimas yra tai, ar bus naudinga ar žalinga padidinti NRF2 lygį smegenyse. Epidemiologinių duomenų analizė gali suteikti dalinį atsakymą, nes tai rodo, kad NFE2L2 genas yra labai polimorfiškas, o kai kurie jo nukleotidų polimorfizmai, esantys jo promotoriaus reguliuojamoje srityje, gali nustatyti "fiziologinį" genų ekspresijos įvairumą populiacijos lygyje ir kai kuriuos haplotipus buvo susiję su sumažėjusia AD, PD arba ALS [123] rizika ir (arba) vėluoju pradėjimu. Be to, kaip aptarė Hayes ir jo kolegos [124], NRF2 poveikis gali turėti U formos atsaką, o tai reiškia, kad pernelyg mažai NRF2 koncentracijos gali prarasti citoprotekciją ir padidėti jautrumas stresoriams, tuo tarpu per daug NRF2 gali sutrikdyti homeostatinį pusiausvyrą redukcinis scenarijus (redukcinis stresas), kuris skatintų baltymų netinkamą sąstingį ir agregaciją. Žemas NRF2 lygis smegenyse palaiko idėją, kad šiek tiek padidėjusios reguliacijos gali pakakti, kad būtų pasiekta nauda patologinėmis sąlygomis. Faktiškai farmakologinio NRF2-medijuoto baltymo klirenso aktyvinimo apsauginis poveikis buvo įrodytas skirtingose ​​neurodegeneracijos ląstelių kultūrose ir in vivo modeliuose.

SFN yra farmakologinis NRF2 aktyvatorius, kuris, kaip įrodyta, skatina proteasomų ir autofagijos genų ekspresiją [95], [36]. Įdomu tai, kad Jo ir jo kolegos parodė, kad SFN sumažino fosforilinto TAU kiekį ir padidino Beclin-1 bei LC3-II, o tai rodo, kad NRF2 aktyvacija gali palengvinti šio toksinio baltymo skaidymąsi per autofagiją [113]. Be to, mHtt skilimas buvo sustiprintas naudojant SFN, ir tai buvo pakeista naudojant MG132, o tai rodo šio toksinio baltymo proteasominį skilimą [95]. Buvo pranešta apie fosfo- ir netirpaus-TAU autofagijos sukeliamą skaidymąsi naudojant organinį flavonoidą fisetiną. Šis junginys sugebėjo sukelti autofagiją, tuo pačiu skatindamas TFEB ir NRF2, taip pat kai kurių jo tikslinių genų, aktyvavimą ir branduolio translokaciją. Šiam atsakui buvo užkirstas kelias nutildant TFEB arba NRF2 [125]. Bottas ir jo kolegos pranešė apie tuo pačiu metu vykusio NRF2, NRF1 ir HSF1 aktyvatoriaus teigiamą poveikį toksiškumui baltymams esant stuburo ir bulbarinės raumenų atrofijai - neurodegeneraciniam sutrikimui, kurį sukelia poliglutaminą koduojančių CAG pasikartojimų, kuriuose yra baltymų agregatų, išplėtimas [126]. NRF2 aktyvacijos potencialas gydant neurodegeneracinius sutrikimus buvo įrodytas patvirtinus BG-12, geriamą NRF2 induktoriaus dimetilfumarato (DMF), išsėtinei sklerozei gydyti [127], [128]. DMF sėkmė su autoimuninėmis ligomis, turinčiomis stiprų uždegiminį komponentą, rodo, kad neurodegeneracinėms ligoms gali būti naudinga pakeisti šio vaisto padėtį. Neseniai atlikus ikiklinikinį PD a-sinukleinopatijos modelio tyrimą, nustatyta, kad DMF yra neuroprotekcinis, iš dalies dėl jo sukeltos autofagijos [129]. Tyrimai, kuriuose pranešama apie teigiamą NRF2 poveikį neurodegeneracijai, tačiau nesutelkta į jo poveikį baltymų klirensui, yra dar gausesni (išsamią apžvalgą žr. [7]). Tai yra gana aktualu, nes jis pabrėžia daugybę žalingų procesų, kuriuos vienu metu gali nukreipti vienas smūgis NRF2, įskaitant oksidacinį stresą, neuroinflammaciją ar mitochondrijų disfunkciją. Tačiau būsimas darbas bus reikalingas norint neabejotinai nustatyti, ar NRF2 farmakologinis aktyvavimas gali būti tinkama strategija, palengvinanti toksinių baltymų skaidymą smegenyse.

Kaip paaiškinta anksčiau, paūmėjo GSK-3? buvo pranešta apie neurodegeneracinių ligų aktyvumą ir spėjama, kad dėl to atsiradęs NRF2 sumažėjimas iš dalies gali būti atsakingas už žalingą rezultatą. Esant tokioms patologinėms sąlygoms, GSK-3 inhibitoriai taip pat galėtų bendradarbiauti, kad padidėtų NRF2 lygis ir proteostazė. Apie teigiamą GSK-3 inhibitorių poveikį buvo pranešta įvairiuose neurodegeneracijos modeliuose, ir, dar įdomiau, įrodyta, kad GSK-3 represijos sumažina nuodingų baltymų kiekį [130], [131], [132], [133]. Nors tiesioginių ryšių tarp GSK-3 slopinimo ir proteostazę skatinančių genų NRF2 transkripcijos reguliavimo kol kas nepastebėta, pagrįstai galima spėti, kad žemyn reguliuojant GSK-3 aktyvumą padidėtų NRF2 lygis, kuris galiausiai sustiprins proteostazė.

NRF2 transkripcijos aktyvumas, taip pat ląstelių gebėjimas palaikyti proteostazę, mažėja su amžiumi, o tai yra pagrindinis neurodegeneracinių ligų išsivystymo rizikos veiksnys. Pagrįsta manyti, kad NRF2 sustiprinimas ir dėl to proteostazė bent jau atitolintų baltymų agregatų kaupimąsi ir neurodegeneraciją. Iš tiesų, senstančių fibroblastų gydymas 18a-gliciretino rūgšties (18a-GA) triterpenoidu skatino NRF2 aktyvaciją, dėl ko indukuota proteasooma ir pailgėjo gyvenimo trukmė. Šis tyrimas rodo, kad farmakologinis NRF2 aktyvavimas yra įmanomas net vėlyvame amžiuje [86]. Be to, vėlesnis tyrimas parodė, kad šis junginys tarpininkauja SKN-1 ir proteasomos aktyvacijai C.elegans, turėdamas teigiamą poveikį AD progresavimui atitinkamuose nematodų modeliuose [134].

Manoma, kad NRF2 tarpininkaujama su proteostazėmis susijusių genų indukcija atrodo naudinga skirtingose ​​proteinopatijos.

Sulforafanas ir jo poveikis vėžiui, mirtingumui, senėjimui, smegenims ir elgesiui, širdies ligoms ir kt.

Isotiocianatai yra kai kurie iš svarbiausių augalų junginių, kuriuos galite gauti savo mityboje. Šiame video Aš darau viską, kas kada nors buvo padaryta. Trumpas dėmesio span? Peršokti į savo mėgstamą temą spustelėdami vieną iš žemiau pateiktų laiko taškų. Pilnas toliau pateiktas laiko grafikas.

Pagrindiniai skyriai:

  • 00: 01: 14 - Vėžys ir mirtingumas
  • 00: 19: 04 - senėjimas
  • 00: 26: 30 - smegenys ir elgesys
  • 00: 38: 06 - galutinis atsakymas
  • 00: 40: 27 - dozė

Visas tvarkaraštis:

  • 00: 00: 34 - įvedimas sulforafanas, pagrindinis dėmesys vaizdo.
  • 00: 01: 14 - kryžminis augalinis suvartojimas ir visų priežasčių mirtingumo sumažėjimas.
  • 00: 02: 12 - prostatos vėžio rizika.
  • 00: 02: 23 - šlapimo pūslės vėžio rizika.
  • 00: 02: 34 - plaučių vėžys rūkantiems.
  • 00: 02: 48 - krūties vėžio rizika.
  • 00: 03: 13 - hipotetinė: kas, jei jau turite vėžį? (intervencinis)
  • 00:03:35 - Patikimas mechanizmo vairavimas vėžys ir mirtingumo asociaciniai duomenys.
  • 00: 04: 38 - Sulforafanas ir vėžys.
  • 00:05:32 - įrodymai apie gyvūnus stiprus brokolių asbesto ekstrakto poveikis žiurkių šlapimo pūslės auglio vystymuisi.
  • 00: 06: 06 - tiesioginio sulforafano papildymo poveikis prostatos vėžio pacientams.
  • 00: 07: 09 - izotiocianato metabolitų bioakumuliacija faktiniame krūties audinyje.
  • 00: 08: 32 - krūties vėžio kamieninių ląstelių slopinimas.
  • 00: 08: 53 - Istorijos pamoka: brassica buvo nustatyta, kad turi sveikatos savybes net senovės Romoje.
  • 00: 09: 16 - Sulforafano gebėjimas sustiprinti kancerogenų ekskreciją (benzenas, akroleinas).
  • 00: 09: 51 - NRF2 kaip genetinis jungiklis per antioksidantinius atsako elementus.
  • 00: 10: 10 - kaip NRF2 aktyvacija padidina kancerogenų ekskreciją per glutationo-S-konjugatus.
  • 00: 10: 34 - Briuselio kopūstai padidina glutationo-S-transferazę ir sumažina DNR pažeidimą.
  • 00: 11: 20 - grietinėlės grietinėlė padidina benzino išsiskyrimą 61%.
  • 00: 13: 31 - brokolių daigumo homogenatas didina antioksidacinius fermentus viršutiniame kvėpavimo takuose.
  • 00: 15: 45 - kryžminis augalinis suvartojimas ir mirtingumas nuo širdies ligų.
  • 00: 16: 55 - Brokolių asamblėjos milteliai pagerina kraujo lipidus ir bendrą širdies ligos riziką sergantiems diabetu sergantiems 2 sergantiems pacientams.
  • 00:19:04 - pradžia senėjimas skyrius.
  • 00:19:21 - Sultforafanu praturtinta dieta sustiprėja gyvenimo trukmė vabalas iš 15 į 30% (tam tikromis sąlygomis).
  • 00: 20: 34 - mažo uždegimo svarba ilgaamžiškumui.
  • 00: 22: 05 - Cruciferous daržovės ir brokolių asamblėjos milteliai, atrodo, mažina daugybę žmonių uždegiminių žymenų.
  • 00: 23: 40 - Vidutinio vaizdo įrašas: vėžys, senėjimo skyriai
  • 00: 24: 14 - Pelės tyrimai rodo, kad sulforafanas gali pagerinti prisitaikančią imuninę sistemą senatvėje.
  • 00:25:18 - sulforafanas pagerino plaukų augimą, kai pelės buvo nuplikusios. nuotrauka ne 00: 26: 10.
  • 00: 26: 30 - smegenų ir elgesio pradžia.
  • 00: 27: 18 - Brokolio aukso ekstrakto poveikis autizmui.
  • 00: 27: 48 - gliukorafanino poveikis šizofrenijai.
  • 00: 28: 17 - diskusijos apie depresiją pradžia (tikėtinas mechanizmas ir tyrimai).
  • 00:31:21 - Tyrimas su pelėmis, naudojant 10 skirtingų streso sukeltos depresijos modelių, rodo, kad sulforafanas yra toks pat veiksmingas kaip fluoksetinas (Prozac).
  • 00: 32: 00 - Tyrimas rodo, kad tiesioginis gliukorafanino nurijus pelėms yra panašus veiksmingas, siekiant užkirsti kelią depresijai nuo socialinio nugalėjimo streso modelio.
  • 00: 33: 01 - pradinė neurodegeneracijos sekcija.
  • 00: 33: 30 - sulforafanas ir Alzhaimerio liga.
  • 00: 33: 44 - sulforafanas ir Parkinsono liga.
  • 00: 33: 51 - Sulforafanas ir Hungtingtono liga.
  • 00: 34: 13 - Sulforafanas padidina šilumos smūgio baltymus.
  • 00: 34: 43 - trauminio smegenų sužalojimo sekcijos pradžia.
  • 00: 35: 01 - Sulforafanas įšvirkščiamas iškart po to, kai TBI pagerina atmintį (pelės tyrimas).
  • 00: 35: 55 - sulforafanas ir neuroninis plastiškumas.
  • 00:36:32 - Sulforaphane pagerina mokymąsi modelis II tipo cukriniu diabetu pelėms.
  • 00:37:19 - Sulforaphane ir Duchenne raumenų distrofija.
  • 00: 37: 44 - Myostatino slopinimas raumenų palydovų ląstelėse (in vitro).
  • 00: 38: 06 - vėlyvojo vaizdo įrašas: mirtingumas ir vėžys, DNR pažeidimas, oksidacinis stresas ir uždegimas, benzolo išskyrimas, širdies ir kraujagyslių ligos, II tipo diabetas, poveikis smegenyse (depresija, autizmas, šizofrenija, neurodegeneracija), NRF2 kelias.
  • 00: 40: 27 - Mintys apie brokolių daigų ar sulforafano dozę.
  • 00: 41: 01 - anekdotai apie dygimą namuose.
  • 00: 43: 14 - Dėl virimo temperatūros ir sulforafano aktyvumo.
  • 00: 43: 45 - gliukorafanino sulforafano pavertimo gauta bakterija.
  • 00: 44: 24 - papildai geresni, kai jie derinami su aktyvia myrosinaze iš daržovių.
  • 00: 44: 56 - Kulinariniai metodai ir kryžmažiškos daržovės.
  • 00: 46: 06 - izotiocianatai kaip goitrogenas.
Dr Jimenez White Coat

Branduolio veiksnys, gautas iš 2 (NF-E2) susijusio faktoriaus 2, kitaip žinomas kaip Nrf2, yra transkripcijos faktorius, kuris reguliuoja įvairių antioksidantų ir detoksikacijos fermentų išraišką. Tyrimai taip pat parodė savo vaidmenį kontroliuojant oksidacinį stresą. Daugumoje neurodegeneracinių ligų, tokių kaip Alzhaimerio liga ir Parkinsono liga, būdingas oksidacinis stresas ir lėtinis uždegimas, bendri tikslai Nrf2 gydymo metodai.

Dr Alex Jimenez DC, CCST Insight

Baigiamosios pastabos

Transkripcijos faktorius NRF2 orkestruos a proteostatinis Atsakymas, nustatant ir moduliuojant UPR pokyčius UPS ir Autofagija (4 pav.). Todėl NRF2 stoka sustiprina proteinopatiją, o tai rodo, kad NRF2 yra būtinas siekiant optimalaus baltymų klirenso. Visi kartu, mes galime spekuliuoti, kad NRF2 gali būti įdomus terapinis tikslas proteinoopatijai.

Pav. 4 NRF2 kaip stebulė, jungianti proteotoksinius išvestus avarinius signalus prie apsauginio transkripcijos atsako. Nusistovėjusių ar neįtinkamų baltymų kaupimasis įjungs ER išsiskyrimo baltymo atsaką (UPR). Įjungus PERK arba MAPK gali atsirasti ER rezidento Gpx8 ir keletas fermentų, reguliuojančių GSH koncentraciją, transkripcijos indukcija, kuri yra svarbi norint užtikrinti teisingą baltymų lankstymą. Baltymų agregatai slopina proteasominį aktyvumą (UPS), tikriausiai vengiant NRF2 skilimo. Nustatyta, kad NRF2 konkrečiai moduliuoja Psma3, Psma6, Psmb1, Psmb5 ir Pomp genų transkripciją. Atsakant į D2T priklausomai nuo NRF3, buvo padidinta keletas kitų subvienetų, tikriausiai padidinus NRF2 reguliuojamų proteasomų subvienetų sąrašą. Autofagija yra pagrindinis baltymų agregatų skaidymo būdas. Autofagija taip pat reguliuoja NRF2, jungdama šį susilpnėjimo būdą su NR2 transkripcijos indukcija p62, Ndp52, Ulk1, Atg2b, Atg4c, Atg5, Atg7 ir Gabarapl1.

Padėka

Sciencedirect.com/science/article/pii/S2213231716304050

Pagal pirmiau pateiktą straipsnį, nors neurodegeneracinių ligų simptomai gali būti gydomi įvairiais gydymo būdais, tyrimai parodė, kad aktyvinimas Nrf2 gali būti naudingas gydymas. Nes Nrf2 aktyvatoriai taiko plačias ligos mechanizmus, visos neurodegeneracinės ligos gali būti naudingos transkripcijos faktoriaus Nrf2 naudojimui. "Nrf2" tyrimai sukėlė revoliuciją neurodegeneracinių ligų gydymui. Mūsų informacijos apimtys apsiriboja tik chiropractic ir stuburo sveikatos problemomis. Norėdami aptarti dalyką, prašau dr. Jimenez arba susisiekite su mumis adresu 915-850-0900 .

Kuratorius dr. Alexas Jimenezas

Nuoroda iš: Sciencedirect.com

Žalioji skambučio mygtukas H .png

Papildoma tema: apleisti pilvo skausmą be chirurgijos

Kelių skausmas yra gerai žinomas simptomas, kurios gali atsirasti dėl kelių kelių pažeidimų ir (arba) sąlygų, įskaitant sporto traumos. Kelnas yra vienas iš sudėtingiausių žmogaus kūno sąnarių, nes jis susideda iš keturių kaulų, keturių raiščių, įvairių sausgyslių, dviejų meniskių ir kremzlių susikirtimo. Pasak Amerikos amerikiečių šeimos gydytojų akademijos, labiausiai paplitusios kelio skausmo priežastys yra patelių pakilimas, patelių tendinitas arba megztinio kelio ir Osgood-Schlatter ligos. Nors kelių sąnarių skausmas dažniausiai pasireiškia žmonėms, sergantiems 60 metų amžiaus, taip pat gali pasireikšti kelio skausmas vaikams ir paaugliams. Kelių skausmas gali būti gydomas namuose, naudojant RICE metodus, tačiau dėl sunkių kelio traumų gali prireikti nedelsiant kreiptis į gydytoją, įskaitant chiropractic.

animacinio popieriaus berniukas dienoraščio nuotrauka

EXTRA EXTRA | SVARBIAMA TEMA: Rekomenduojama El Paso, TX Chiropractor

***

Paskelbti atsisakymą

Profesinė praktikos sritis *

Čia pateikta informacija apieSupratimas Nrf2 ir jo poveikis neurodegeneracinėms ligoms" nėra skirta pakeisti asmeninius santykius su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu ar licencijuotu gydytoju ir nėra medicininė konsultacija. Raginame priimti sveikatos priežiūros sprendimus remiantis savo tyrimais ir partneryste su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Tinklaraščio informacija ir diskusijos apie temas

Mūsų informacijos apimtis apsiriboja chiropraktika, skeleto ir raumenų, akupunktūra fiziniai vaistai, sveikata, prisidedantys etiologiniai viscerosomatiniai sutrikimai per klinikinius pristatymus, susijusią somatovisceralinio reflekso klinikinę dinamiką, subluksacijos kompleksus, jautrias sveikatos problemas ir (arba) funkcinės medicinos straipsnius, temas ir diskusijas.

Suteikiame ir pristatome klinikinis bendradarbiavimas su įvairių sričių specialistais. Kiekvienam specialistui vadovaujasi jo profesinės veiklos sritis ir licencijų išdavimo jurisdikcija. Mes naudojame funkcinius sveikatos ir sveikatingumo protokolus, kad galėtume gydyti ir palaikyti raumenų ir kaulų sistemos traumų ar sutrikimų priežiūrą.

Mūsų vaizdo įrašai, įrašai, temos, temos ir įžvalgos apima klinikinius dalykus, problemas ir temas, kurios yra susijusios ir tiesiogiai ar netiesiogiai palaiko mūsų klinikinę praktiką.*

Mūsų biuras pagrįstai bandė pateikti patvirtinamąsias citatas ir nustatė atitinkamus mūsų pranešimus patvirtinančius tyrimus. Paprašius, reguliavimo taryboms ir visuomenei pateikiame papildomų tyrimų tyrimų kopijas.

Suprantame, kad aptariame klausimus, kuriems reikia papildomo paaiškinimo, kaip tai gali padėti rengiant konkretų priežiūros planą ar gydymo protokolą; todėl norėdami toliau aptarti aukščiau pateiktą temą, prašome nedvejodami Daktaras Aleksas Jimenezas, Kolumbija, arba susisiekite su mumis 915-850-0900.

Mes norime padėti jums ir jūsų šeimai.

Palaiminimai

Dr. Alexas Jimenezas REKLAMA, MSACP, RN*, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*

pašto adresas: treneris@elpasofunctionalmedicine.com

Turi chiropraktikos daktaro (DC) licenciją Texas & Naujoji Meksika*
Teksaso DC licencijos Nr. TX5807, Naujosios Meksikos DC licencijos Nr. NM-DC2182

Licencijuota kaip registruota slaugytoja (RN*). Floridos
Floridos licencijos RN licencijos Nr. RN9617241 (Kontrolės Nr. 3558029)
Kompaktiška būsena: Daugiavalstybinė licencija: Įgaliotas praktikuoti 40 valstybės*

Šiuo metu imatrikuluota: ICHS: MSN* FNP (Šeimos slaugytojų programa)

Dr. Alex Jimenez DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Mano skaitmeninė vizitinė kortelė

Dar kartą sveikiname jus¸

Mūsų tikslas ir aistros: esu chiropraktikos daktaras, specializuojantis progresyviose, pažangiausiose terapijose ir funkcinės reabilitacijos procedūrose, orientuotose į klinikinę fiziologiją, visuotinę sveikatą, praktinius jėgos mokymus ir visišką kondicionavimą. Mes sutelkiame dėmesį į normalių kūno funkcijų atstatymą po kaklo, nugaros, stuburo ir minkštųjų audinių sužalojimų.

Mes naudojame specializuotus chiropraktikos protokolus, sveikatingumo programas, funkcines ir integruotas mitybos, judrumo ir judrumo fitneso treniruotes bei reabilitacijos sistemas visoms amžiaus grupėms.

Pratęsdami veiksmingą reabilitaciją, mes taip pat siūlome savo pacientams, neįgaliems veteranams, sportininkams, jauniems ir vyresniems žmonėms įvairios jėgos įrangos, didelio našumo pratimų ir pažangių judrumo gydymo galimybių. Mes susivienijome su pagrindiniais miestų gydytojais, terapeutais ir treneriais, kad aukšto lygio varžybų sportininkams suteiktų galimybę pasitelkti savo aukščiausius sugebėjimus mūsų patalpose.

Mes buvome palaiminti, kad per pastaruosius tris dešimtmečius naudojome savo metodus su tūkstančiais El Pasoans gyventojų. Tai leido mums atkurti pacientų sveikatą ir fizinę būklę įgyvendinant tirtus nechirurginius metodus ir funkcines sveikatingumo programas.

Mūsų programos yra natūralios ir jomis naudojamasi kūno galimybėmis pasiekti konkrečius išmatuotus tikslus, o ne įvesti kenksmingas chemines medžiagas, prieštaringai vertinamus hormonus, nepageidaujamas operacijas ar priklausomybę sukeliančius vaistus. Mes norime, kad jūs gyventumėte funkcionalų gyvenimą, kurį įgyvendinate daugiau energijos, pozityvaus požiūrio, geresnio miego ir mažiau skausmo. Mūsų tikslas yra galiausiai suteikti savo pacientams galimybę išlaikyti sveikiausią gyvenimo būdą.

Turėdami šiek tiek darbo, mes galime pasiekti optimalią sveikatos būklę, nepriklausomai nuo amžiaus ar negalios.

Prisijunkite prie mūsų, kad pagerintumėte savo ir jūsų šeimos sveikatą.

Viskas apie: GYVENIMAS, MYLIMAS IR MATERIJA!

Sveiki atvykę ir palaimink Dieve

EL PASO LOCATIONS

East Side: pagrindinė klinika*
11860 Vista Del Sol, Ste 128
Telefonai: 915-412-6677

Centrinis: Reabilitacijos centras
6440 Gateway East, Ste B
Telefonai: 915-850-0900

Šiaurės rytai Reabilitacijos centras
7100 Airport Blvd, Ste. C
Telefonai: 915-412-6677

Dr. Alex Jimenez DC, MSACP, CIFM, IFMCP, ATN, CCST
Mano skaitmeninė vizitinė kortelė

Klinika Vieta 1

Adresas: 11860 "Vista Del Sol" "Dr Suite 128"
El Pasas, TX 79936
Mobilus telefonas
: (915) 850-0900
El.pašto adresas*Siųsti laišką
tinklasDrAlexJimenez.com

Klinika Vieta 2

Adresas: 6440 Gateway East, B pastatas
El Pasas, TX 79905
Telefonai: (915) 850-0900
El.pašto adresas*Siųsti laišką
tinklasElPasoBackClinic.com

Klinika Vieta 3

Adresas: 1700 N Saragosos Rd # 117
El Pasas, TX 79936
Telefonai: (915) 850-0900
El.pašto adresas*Siųsti laišką
tinklasChiropracticScientist.com

„Just Play Fitness & Rehab“*

Adresas: 7100 Airport Blvd, Suite C
El Pasas, TX 79906
Telefonai: (915) 850-0900
El.pašto adresas*Siųsti laišką
tinklasChiropracticScientist.com

Stumkite kaip „Rx & Rehab“

Adresas: 6440 Gateway East, B pastatas
El Pasas, TX 79905
Mobilus telefonas
: (915) 412-6677
El.pašto adresas*Siųsti laišką
tinklasPushAsRx.com

Push 24 / 7

Adresas: 1700 E Cliff dr
El Pasas, TX 79902
Mobilus telefonas
: (915) 412-6677
El.pašto adresas*Siųsti laišką
tinklasPushAsRx.com

REGISTRACIJA Į RENGINIUS: tiesioginiai įvykiai ir internetiniai seminarai*

(Ateikite prisijungti ir užsiregistruoti šiandien)

Skambinkite (915) 850-0900 Šiandien!

Įvertintas geriausias El Paso gydytojas ir specialistas pagal RateMD* | 2014, 2015, 2016, 2017, 2018, 2019, 2020 ir 2021 m.

Geriausias chiropraktikas El Pase

Nuskaitykite QR kodą čia – susisiekite su daktaru Jimenezu asmeniškai

Qrcode chiropraktikas
Dr Jimenez QR kodas

Papildomos internetinės nuorodos ir šaltiniai (galima 24 valandas per parą))

  1. Paskyrimai ar konsultacijos internetu:  bit.ly/Užsisakyti-Online-Skyrimas
  2. Internetinė fizinių sužalojimų / nelaimingų atsitikimų priėmimo forma:  bit.ly/Užpildykite savo internetinę istoriją
  3. Internetinis funkcinės medicinos vertinimas:  bit.ly/functionmed

Atsisakymas*

Čia pateikta informacija nėra skirta asmeninių santykių pakeitimui su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu, licencijuotu gydytoju ir nėra medicininė konsultacija. Mes skatiname jus priimti sprendimus dėl sveikatos priežiūros, remdamiesi savo tyrimais ir bendradarbiaudami su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu. Mūsų informacija apsiriboja chiropraktika, raumenų ir kaulų sistemos, fiziniais vaistais, sveikata, jautriomis sveikatos problemomis, funkcinės medicinos straipsniais, temomis ir diskusijomis. Mes teikiame ir pristatome klinikinį bendradarbiavimą su įvairių sričių specialistais. Kiekvienam specialistui vadovaujasi jo profesinės veiklos sritis ir licencijų išdavimo jurisdikcija. Mes naudojame funkcinius sveikatos ir sveikatingumo protokolus, kad galėtume gydyti ir palaikyti raumenų ir kaulų sistemos traumų ar sutrikimų priežiūrą. Mūsų vaizdo įrašai, įrašai, temos, temos ir įžvalgos apima klinikinius dalykus, problemas ir temas, kurios yra tiesiogiai ar netiesiogiai susijusios su mūsų klinikinės praktikos sfera ir palaiko ją.* Mūsų biuras dėjo pagrįstas pastangas teikti remiančias citatas ir nustatė atitinkamą tyrimą ar tyrimus, patvirtinančius mūsų įrašus. Paprašius, reguliavimo taryboms ir visuomenei pateikiame papildomų tyrimų tyrimų kopijas.

Suprantame, kad aptariame klausimus, kuriems reikia papildomo paaiškinimo, kaip tai gali padėti rengiant konkretų priežiūros planą ar gydymo protokolą; todėl norėdami toliau aptarti aukščiau pateiktą temą, prašome nedvejodami Dr. Alexas Jimenezas arba susisiekite su mumis 915-850-0900.

Dr. Alexas Jimenezas REKLAMA, MSACP, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*

pašto adresas: treneris@elpasofunctionalmedicine.com

telefonas: 915-850-0900

Licencijuota Teksasas ir Naujoji Meksika*

Dr. Alex Jimenez DC, MSACP, CIFM, IFMCP, ATN, CCST
Mano skaitmeninė vizitinė kortelė

Paskelbti atsisakymą

Profesinė praktikos sritis *

Čia pateikta informacija apieVeiksmingi elektroakupunktūros metodai žarnyno uždegimui malšinti" nėra skirta pakeisti asmeninius santykius su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu ar licencijuotu gydytoju ir nėra medicininė konsultacija. Raginame priimti sveikatos priežiūros sprendimus remiantis savo tyrimais ir partneryste su kvalifikuotu sveikatos priežiūros specialistu.

Tinklaraščio informacija ir diskusijos apie temas

Mūsų informacijos apimtis apsiriboja chiropraktika, skeleto ir raumenų, akupunktūra fiziniai vaistai, sveikata, prisidedantys etiologiniai viscerosomatiniai sutrikimai per klinikinius pristatymus, susijusią somatovisceralinio reflekso klinikinę dinamiką, subluksacijos kompleksus, jautrias sveikatos problemas ir (arba) funkcinės medicinos straipsnius, temas ir diskusijas.

Suteikiame ir pristatome klinikinis bendradarbiavimas su įvairių sričių specialistais. Kiekvienam specialistui vadovaujasi jo profesinės veiklos sritis ir licencijų išdavimo jurisdikcija. Mes naudojame funkcinius sveikatos ir sveikatingumo protokolus, kad galėtume gydyti ir palaikyti raumenų ir kaulų sistemos traumų ar sutrikimų priežiūrą.

Mūsų vaizdo įrašai, įrašai, temos, temos ir įžvalgos apima klinikinius dalykus, problemas ir temas, kurios yra susijusios ir tiesiogiai ar netiesiogiai palaiko mūsų klinikinę praktiką.*

Mūsų biuras pagrįstai bandė pateikti patvirtinamąsias citatas ir nustatė atitinkamus mūsų pranešimus patvirtinančius tyrimus. Paprašius, reguliavimo taryboms ir visuomenei pateikiame papildomų tyrimų tyrimų kopijas.

Suprantame, kad aptariame klausimus, kuriems reikia papildomo paaiškinimo, kaip tai gali padėti rengiant konkretų priežiūros planą ar gydymo protokolą; todėl norėdami toliau aptarti aukščiau pateiktą temą, prašome nedvejodami Daktaras Aleksas Jimenezas, Kolumbija, arba susisiekite su mumis 915-850-0900.

Mes norime padėti jums ir jūsų šeimai.

Palaiminimai

Dr. Alexas Jimenezas REKLAMA, MSACP, RN*, CCST, IFMCP*, CIFM*, ATN*

pašto adresas: treneris@elpasofunctionalmedicine.com

Turi chiropraktikos daktaro (DC) licenciją Texas & Naujoji Meksika*
Teksaso DC licencijos Nr. TX5807, Naujosios Meksikos DC licencijos Nr. NM-DC2182

Licencijuota kaip registruota slaugytoja (RN*). Floridos
Floridos licencijos RN licencijos Nr. RN9617241 (Kontrolės Nr. 3558029)
Kompaktiška būsena: Daugiavalstybinė licencija: Įgaliotas praktikuoti 40 valstybės*

Šiuo metu imatrikuluota: ICHS: MSN* FNP (Šeimos slaugytojų programa)

Dr. Alex Jimenez DC, MSACP, RN* CIFM*, IFMCP*, ATN*, CCST
Mano skaitmeninė vizitinė kortelė